Bank AB Södra Sverige bildades 1901 i Helsingborg och övertog då den rörelse som sedan 1865 drivits av Kristianstads Enskilda Bank. Vid grundandet utgjordes styrelsen av Gustaf Oscar Peyron (ordf), Malte Sommelius, Richard Lindgren (VD), L.C.O. Ljungberg, Hugo Lindgren, August André, Axel Wilhelm Håkansson, Paul Paulson, Ernst Theodor Grönwall och Emil Schedin.
1906 övertogs Kalmar Enskilda Bank och 1907 Gotlands Enskilda Bank. Kalmar Enskilda Bank hade bedrivit verksamhet sen 1866 samt övertagit Kalmar filialbank och AB Oskarshamns Folkbank år 1868.
År 1908 bestod styrelsen i Bank AB Södra Sverige av Gustaf Oscar Peyron (ordf.), Malte Sommelius, Richard Lindgren (VD). L.C.O. Ljungberg, Hugo Lindgren, August André, Axel Wilhelm Håkansson, Paul Paulson, Ernst Theodor Grönwall, Emil Schedin (chef för Kalmarkontoret) och P.H.F. Pettersson (chef för Gotlandskontoret).
Banken deltog i bildandet av Sveriges Privata Centralbank (Centralbanken) år 1912. Planer fanns på att slå samman de olika privatbankerna som deltagit i bildandet av Centralbanken. Så skedde dock aldrig.
År 1917 övertogs Borås Enskilda Bank.
1919 köptes Bank AB Södra Sverige av Stockholms Handelsbank som då bytte namn till Svenska Handelsbanken. Svenska Handelsbanken övertog samtidigt symbolen för Bank AB Södra Sverige, en oktogon och gjorde den till sin.